Proučavanje antitumorskog imuniteta i eliminacija faktora koji uzrokuju njegovo pogoršanje važni su problemi moderne medicine. Maligne neoplazme zauzimaju jedno od vodećih mjesta među uzrocima smrti i invaliditeta u razvijenim zemljama. Normalno, ravnoteža broja ćelija koje se dijele i umiru je prirodno regulirana. Ako reprodukcija stanica postane nekontrolirana, tada nastaju maligni tumori. Mehanizam kontrole ovog procesa od strane imunološkog sistema zavisi od nekoliko faktora koji potiskuju ili stimulišu proces prekomerne deobe.
Opšti opis
Pod imunitetom se obično shvata skup zaštitnih mehanizama živog organizma od negativnih efekata stranih agenasa. Najčešće su ovi procesi povezani sa zaraznim (bakterijskim, virusnim, gljivičnim, protozoalnim) bolestima. Međutim, postoje i drugi načini zaštite, od kojih je jedan antitumorski imunitet.
U aktivnostima svakog životatijelo ima trenutke kada mu je potrebna brza dioba stanica (trauma, upala i drugo). Sa razvojem određenog imunološkog odgovora, broj ćelija osjetljivih na djelovanje antigena (molekula povezan s antitijelom) povećava se nekoliko hiljada puta. U normalnom toku procesa, nakon završetka ove reakcije, ubrzana podjela ćelija prestaje.
Za maligni tumor je karakteristično kršenje ovog mehanizma. Reprodukcija ćelija se nastavlja neprekidno i ima samostalan karakter. Postupno se u zahvaćenom organu zamjenjuju normalna tkiva i tumor raste u okolna područja. Krećući se krvotokom, tumorske ćelije nastavljaju da se dijele na drugim mjestima, što dovodi do pojave metastaza. Ovaj nedostatak u kontinuiranoj diobi nasljeđuju svi potomci tumorskih ćelija. Njihove membrane su modificirane na takav način da ljudsko tijelo objekte doživljava kao strane.
S druge strane, postoji način u tijelu koji može zaustaviti ovaj proces - antitumorski imunitet. U imunologiji, pojava tumora je dokaz da je došlo do kršenja prirodnog odbrambenog mehanizma.
Historija otkrića
Još u 18. veku je primećeno da kod nekih pacijenata koji su imali zarazne bolesti nestaju maligni tumori. Krajem 19. stoljeća američki onkolog hirurg William Coley identificirao je vezu između infekcije hemolitičkim streptokokom Streptococcus pyogenes i smanjenja (a u nekim slučajevima čak i potpunog nestanka) tumora.maligne prirode. Razvio je vakcinu protiv raka zasnovanu na ovim bakterijama za liječenje pacijenata sa sarkomom. U to vrijeme mehanizmi antitumorskog imuniteta u imunologiji još nisu bili poznati, pa je njegov rad bio podvrgnut oštroj kritici, a potom je zaboravljen skoro 100 godina.
Sredinom 20. veka otkriveno je da uvođenje makromolekula liposaharida, koji čine membrane mikrobnih ćelija, može dovesti do smrti tumora. Međutim, 70-ih godina. 20ti vijek naučnici su otkrili da ovaj proces nije uzrokovan samim liposaharidom, već proteinskim faktorom (faktor nekroze tumora ili TNF), koji proizvode sljedeće vrste ćelija imunološkog sistema kada su u kontaktu s mikrobima:
- aktivirani makrofagi;
- neutrofili;
- T-limfociti;
- mast ćelije;
- astrociti;
- NK ćelije (prirodne ćelije ubice).
Odnos između imuniteta i formiranja tumora
U prilog povezanosti stanja imuniteta i razvoja malignih tumora svjedoče sljedeće činjenice:
- povećana prevalencija ovakvih neoplazmi kod imunokompromitovanih pacijenata, kao i kod starijih osoba (povezano sa smanjenjem obrambenih snaga organizma);
- otkrivanje specifičnih antitela i T-ćelija osetljivih na tumorske antigene kod pacijenata;
- mogućnost formiranja antitumorskog imuniteta i imunoproliferativnih bolesti (sa vještačkom primjenom antitijela, odnosno supresijom imuniteta).
Zaštitna funkcija imuniteta se sastoji ne samo u uništavanju stranih agenasa (virusa, gljivica i bakterija), već i mutantnih ćelija iz kojih nastaju tumori. Karakterizira ih antigenska specifičnost, koja ovisi o uzroku neoplazme:
- virusi (papilomi, leukemija i drugi);
- hemijski karcinogeni (metilholantren, benzopiren, aflatoksini i drugi);
- endokrini poremećaji (metabolička imunosupresija);
- fizički faktori okoline (sve vrste zračenja).
Prirodni antitumorski imunitet ima vrlo malo uticaja na već formiranu malignu neoplazmu. Ovo se pripisuje sljedećim faktorima:
- brzi rast tumora, prije aktivacije imunoloških sila;
- izolacija tumorskih ćelija antigena koji vezuju odgovarajuće receptore na površini limfocita ubica;
- supresija ćelijskog imuniteta neoplazmom.
Princip rada
Mehanizam antitumorskog imuniteta u medicinskoj nauci još je malo shvaćen. Unatoč činjenici da je identificirana njegova zaštitna funkcija, antitijela mogu reflektirati tumorske antigene, a da ne uzrokuju uništavanje malignih stanica. U nekim slučajevima, imunoterapija čak ima povratne efekte, uzrokujući rast rasta.
Prema modernim konceptima, aktivirani makrofagi i ćelije ubice igraju ključnu ulogu u ovom procesu. Karakteristika antitumorskog imuniteta je da sekarakterizira složeni mehanizam interakcije između organizma domaćina i neoplazme. Postoje 4 glavne grupe faktora:
- Antiblastom - humoralni i ćelijski (T-limfociti, TNF, makrofagi, NK- i K-ćelije, specifična antitela, interferoni, interleukini), suzbijanje razvoja tumora i uništavanje njegovih ćelija.
- Imunorezistencija neoplazme, ili njena sposobnost da se odupre antitumorskom imunitetu.
- Problastom: imunosupresivni (supstance-supresori koje proizvode makrofagi i limfociti; jedinjenja slična hormonima, interleukin-10, cirkulišući imuni kompleksi, proteini TGFβ grupe, koji se sastoje od antigena, antitela i komponenti komplementa); pojačati imunitet (TNF koji proizvode makrofagi; gama-interferon, interleukini 2 i 6, endotelni faktor rasta; stanja imunodeficijencije).
Efektivni mehanizmi
Glavna funkcija efektorskih mehanizama antitumorskog imuniteta je blokiranje i uništavanje patogena. Postoje 2 grupe receptora koji se selektivno vezuju za specifične antigene. Na osnovu toga razlikuju se i 2 tipa efektorskih mehanizama:
- Humoralno, funkcionira zbog topljivih (humoralnih) faktora - antitijela koja vezuju i uklanjaju antigen.
- Ćelijsko (nezavisno od antitela), realizovano uz učešće ćelija imunog sistema, od kojih su najvažniji T-limfociti, makrofagi, NK-ćelije. Oni direktno uništavaju strane, inficirane i tumorske ćelije.
Ako je patološki izmijenjena stanica izbjegla smrt pod uticajem efektorskih mehanizama, tada može početi period ravnoteže između njene podjele i nadmoćnog utjecaja imuniteta. Progresijom malignog procesa tumorsko tkivo izmiče kontroli imunoloških mehanizama.
Najvažniju ulogu u supresiji stanične diobe imaju 2 vrste limfocita koji pokreću proces nekroze - T-limfociti i NK-ćelije koje prepoznaju molekule stresa koje neoplazma oslobađa. T-limfociti se formiraju duže vrijeme, a njihovi prekursori prepoznaju tumorske antigene. Th1-limfociti pokreću mehanizam upale, što dovodi do aktivacije makrofaga. Produkti lučenja potonjeg doprinose poremećaju lokalne opskrbe tkiva krvlju, što također dovodi do odumiranja tumorskih tkiva.
Učešće T-limfocita se manifestuje u impregnaciji maligne neoplazme limfoidnim ćelijama, koje uništavaju njene ćelije rastvaranjem, odnosno citolizom. Aktivacija limfocita nastaje pod dejstvom citokina - proteinskih informacionih molekula, sa kojima oni zajedno prodiru u tumor.
Gama-interferon je takođe od velikog značaja među unutrašnjim faktorima koji su inherentni imunološkom sistemu ljudskog tela. Njegove funkcije su sljedeće:
- Suzbijanje podjele tumorskih stanica.
- Aktivacija procesa njihove programirane smrti.
- Stimulacija proizvodnje citokina koji privlače T-limfocite u neoplazmu.
- Aktivacija makrofaga i razvoj T-pomoćnika,potrebno za jačanje antitumorskog imuniteta.
- Suzbijanje stvaranja novih krvnih sudova, što narušava ishranu tumora i doprinosi bržem odumiranju njegovih ćelija.
Antineoplastični imunitet: razlozi njegove niske efikasnosti
Rast malignih neoplazmi i njihova otpornost na imunitet objašnjavaju se sljedećim razlozima:
- slaba sposobnost induciranja imunološkog odgovora u tumorskim antigenima;
- preživljavanje (prirodna selekcija) imunorezistentnih tumorskih ćelija;
- stalna modifikacija antigena;
- prisustvo kapsule u tumoru;
- lučenje tumorskih antigena u rastvorljivom obliku, što rezultira supresijom imunološkog odgovora;
- Lokacija neoplazme na mjestima gdje pojava antigena ne dovodi do upalnog imunološkog odgovora (tzv. "privilegirana" lokalizacija - koštana srž, nervni, endokrini i reproduktivni sistem, timus);
- gubitak nekih komponenti efektorskog sistema kao rezultat genetskih ili stečenih (sekundarnih) stanja imunodeficijencije;
- proizvodnja faktora problastoma od strane tumorskih ćelija koje potiskuju imunitet i potiču rast tumora;
- kod novorođenčadi - nezrelost efektorskih sistema, što rezultira neprepoznavanjem tumorskih ćelija.
Ovi mehanizmi neefikasnosti antitumorskog imuniteta dovode do toga da neoplazma postaje manje imunogena i da je tijelo ne percipirakao strani element. Kao rezultat toga, zaštitna reakcija je smanjena. Imunološki mehanizmi ne mogu dovesti do odbacivanja već formiranog malignog tumora.
Karakteristike
Karakteristike antitumorskog imuniteta uključuju:
- Glavnu ulogu u imunološkom odgovoru imaju T-limfociti, makrofagi i NK ćelije koje uništavaju tumorsko tkivo. Vrijednost humoralnog imuniteta je mnogo manja.
- Antigeni raka prepoznaju ili direktno makrofagi i dendritske ćelije odgovorne za urođeni i adaptivni imunitet, ili preko Th1 pomagača.
- Interakcija organizma i tumora odvija se u tri pravca: prirodna i stečena rezistencija na maligne neoplazme, imunosupresija tumorom. Kombinacija ovih faktora čini antitumorski imunitet.
- Maligne ćelije u procesu prirodne selekcije stiču odbrambene mehanizme protiv urođenog imuniteta. Njihov novi fenotip se formira, neoplazma se razvija.
Antigeni povezani sa tumorom dijele se u 2 grupe - prvi tip (karakterističan za mnoge vrste neoplazmi, virusnog su porijekla) i drugi, vrlo specifični i nalaze se kod svih pacijenata sa ovom vrstom tumora.
Jedna od zajedničkih karakteristika antivirusnog i antitumorskog imuniteta je da je on i specifičan, odnosno usmjeren protiv određenih vrsta patogena, i nespecifičan (uništava svestrano telu). Nespecifični faktori su mononuklearne i NK ćelije aktivirane pod uticajem interleukina 2 i interferona, kao i ćelije ubice aktivirane limfokinom i citokini.
Imunodijagnostika
Posljednjih godina u medicini se koristi imunodijagnostika malignih neoplazmi. Zasnovan je na otkrivanju sljedećih proteinskih spojeva u krvi:
- antigeni povezani s tumorima;
- antitijela;
- limfociti osjetljivi na tumorske antigene.
- PSA (prostata).
- P-53 (mjehur).
- SCC (pluća, jednjak, rektum).
- CA-19-9 (pankreas).
- CA-125 (jajnici).
- CA-15-3 (mliječna žlijezda).
Međutim, antitela na određeni antigen u krvi pacijenata obolelih od raka se određuju retko (u 10% slučajeva). Imunoglobulini na tumorske antigene otkrivaju se češće - u 50% pacijenata. Medicinska naučna zajednica trenutno traži druge antigene koji bi pomogli u dijagnosticiranju raka.
Imunoprofilaksa i liječenje
Za povećanje antitumorskog imuniteta koriste se imunomodulatori koji indirektno aktiviraju ćelije imunog sistema:
- Interleukini 1 i 2. Ova proteinska jedinjenjaspadaju u grupu proinflamatornih citokina (informacionih molekula) i biološki su aktivne supstance koje proizvode leukociti. Interleukini su glavni učesnici u formiranju imunološkog odgovora prilikom uvođenja patogena u mikrobiologiju. Antitumorski imunitet se aktivira aktivnom diobom limfocita (T-ubice, NK-ćelije, T-pomoćnici, T-supresori i proizvođači antitijela). Interleukin 2 također aktivira proizvodnju faktora tumorske nekroze.
- Lijekovi iz grupe interferona. Oni stimulišu imuni odgovor predstavljanjem antigena T-limfocitima koje su preuzeli makrofagi i dendritske ćelije. T-pomagači luče proteinske informacijske molekule koji aktiviraju rad drugih ćelija imunog sistema. Rezultat je povećanje antitumorskog imuniteta. Određene vrste interferona (interferon gama) mogu direktno uticati na makrofage i ubice.
- Adjuvansi. Primjenjuju se zajedno s glavnim imunobiološkim lijekovima i služe za pojačavanje odgovora odbrambenih snaga organizma. Najčešće se koriste za zdrave osobe kada su vakcinisane. Jedna od karakteristika antitumorskog imuniteta u mikrobiologiji za ovu vrstu supstanci je da one mogu koncentrirati antigene na svojoj površini. Ovo obezbeđuje dugotrajniji efekat. Za ciljanu isporuku antigena u organe limfnog sistema koriste se liposomi - vezikule sa lipidnim bioslojevima. Najčešće supstance u ovoj grupi su potpuni i nepotpuni Freundov adjuvans,aluminijum hidroksid, veliki kašalj taložen na aluminijumskoj stipsi; Polioksidonijum.
- Elementi bakterijskih ćelija (imunostimulatori Prodigiosan, Likopid, Romurtide i drugi).
Eksperimenti sprovedeni na životinjama pokazuju da kada se ubrizgavaju tumorski antigeni, formira se imunološka memorija. Kao rezultat toga, transplantirani maligni tumor se tada odbacuje. Posljednjih godina aktivno se razvija u medicini, što će omogućiti stvaranje antitumorske imunološke memorije kroz vakcinaciju. Do sada je stvorena jedna vrsta vakcinacije u tom pravcu - za povećanje imuniteta na humane papiloma viruse, koji izazivaju pojavu raka grlića materice kod žena ("Gardasil" i "Cervarix" strane proizvodnje).
Vrste tumora
Imunoterapija je efikasna protiv sljedećih tipova tumora:
- melanom koji proizlazi iz melanocita - pigmentnih ćelija;
- ne-Hodgkinovi limfomi izvedeni iz limfocita;
- rak bubrega, rektuma, jajnika;
- leukemija dlakavih ćelija (oštećenje B-limfocita, bijelih krvnih zrnaca);
- glioma (tumor mozga);
- sarkom mekog tkiva, čije je poreklo povezano sa epitelnim ćelijama i vezivnim tkivom.
