Injekcione otopine se široko koriste u terapijskoj praksi. Za njihovu pripremu koristi se nekoliko oblika doziranja - otopine, suspenzije, emulzije, praškovi, tablete, porozne mase, otopljene neposredno prije parenteralne primjene. Proizvodnja takvih lijekova vrši se uzimajući u obzir zahtjeve sterilnosti, nepirogenosti, odsustva mehaničkih nečistoća i fiziologije.
Tehnološka šema
Tehnologija industrijske proizvodnje injekcionih rastvora i lekova na bazi njih obuhvata nekoliko faza:
- Pretprocesi: priprema ampula, priprema kontejnera, bočica, materijala za zatvaranje, rastvarača, priprema prostorija, filtera i osoblja.
- Direktna proizvodnja rastvora: razblaživanje lekovitih supstanci, stabilizatora, konzervansa i drugih pomoćnih jedinjenja; filtriranje otopine.
- Ampuliranje - punjenje ampula, bočica, zatvaranje ili zatvaranje čepom.
- Sterilizacija.
- Test curenja.
- Kontrola kvaliteta.
- Pisanje, označavanje.
- Pakovanje i označavanje kontejnera.
Zahtjevi
Glavni zahtjevi za otopine za injekcije su sljedeći:
- sterilnost (bez mikrobioloških nečistoća koje nisu navedene u specifikacijama);
- netoksičan;
- čistoća u odnosu na mehaničke nečistoće;
- nepirogeno (isključenje otpadnih produkata mikroorganizama ili pirogena);
- fiziološki.
Fiziologija rastvora se shvata kao kombinacija nekoliko parametara koji ih čine mogućim za upotrebu kod ljudi:
- izotoničnost (osmotski pritisak);
- izohidričnost (sadržaj određenih jona i elemenata u tragovima);
- izoviskoznost;
- izoioničnost (stalnost koncentracije vodikovih jona, pH~7, 36).
Ovakva rješenja mogu podržati normalno funkcionisanje ćelija, tkiva i organa i ne izazivaju patološke promjene u ljudskom tijelu.
Aseptični uslovi
Priprema injekcionih rastvora se vrši uz visok stepen čistoće okoline. Zahtjevi za aseptične uvjete regulirani su međunarodnim GMP standardom. Klasifikacija čistoće industrijskih prostorija prema ovom regulatornom dokumentu vrši se u dva stanja: sa i bez radnog osoblja. Sobe klase A su najčišće.
Sadržajmikrobiološke komponente u takvim prostorijama ne bi trebale prelaziti jedan od četiri parametra (mjerne jedinice su navedene u zagradama):
- u zraku (jedinice koje formiraju kolonije po m³3);
- nanošenje na oblatnu Ø90 mm (CFU za 4 sata mjerenja);
- na kontaktnim pločama Ø55 mm (CFU po 1 ploči);
- na pet prstiju u rukavicama (CFU).
U prostorijama grupe A izvode se sljedeće vrste radova na izradi injekcijskih otopina:
- pražnjenje sterilnih ampula (bočica) i materijala za zatvaranje;
- spill solutions;
- uključivanje proizvoda;
- montaža filtera za sterilizaciju;
- kontrolno uzorkovanje.
Stabilnost
Pod stabilizacijom rastvora za injekcije podrazumeva se njihovo svojstvo da održavaju sastav i koncentraciju aktivnih komponenti nepromenjenim tokom vremena određenog standardnim rokom trajanja. To uglavnom zavisi od kvaliteta rastvarača i polaznih jedinjenja. Ljekovite supstance koje ulaze u sastav rastvora moraju imati kvalifikaciju HCh - "hemijski čist", ChDA - "čist za analizu" ili GDI - "pogodan za injekciju". Ovaj indikator je naznačen na pakovanju sa lijekom iu pratećoj dokumentaciji.
Stabilizacija injekcijskih rješenja u tehnologiji farmaceutske proizvodnje može se poboljšati na nekoliko načina:
- Fizičke metode: zasićenje vode za injekcije ugljičnim dioksidom, punjenje u ampule uatmosfera inertnog gasa.
- Poboljšanje čistoće početnih komponenti: kipuće vode za injektiranje i njeno brzo hlađenje, rekristalizacija, tretman sa adsorbentima.
- Uvođenje prihvatljivih antimikrobnih konzervansa i stabilizatora.
- Upotreba modernijih tehnologija - sublimacija, vakuumsko sušenje, smrznuti nevodeni rastvori i ostalo.
U visoko alkalnim i kiselim sredinama, proces sterilizacije može intenzivirati hemijske promjene. Stoga je za takve lijekove upotreba specijalnih stabilizatora neizbježna mjera.
Sljedeće glavne vrste stabilizatora za injekcijske otopine se koriste u farmaceutskim proizvodima:
- rastvor hlorovodonične kiseline;
- natrijum hidroksid i bikarbonat;
- antioksidansi (za lijekove koji se lako oksidiraju, kao što je askorbinska kiselina);
- specijalni stabilizatori (otopina glukoze i drugi).
Osiguravanje sterilnosti i pirogenosti
Glavni izvori kontaminacije lijekova mikrobnim komponentama su prostorije, oprema, čestice u zraku, osoblje, medicinski pribor i materijali, osnovne i pomoćne supstance, rastvarači. Zahtjevi za injekcijske otopine u pogledu sterilnosti (odsustvo vitalnih mikroorganizama i njihovih spora u njima) obezbjeđuju se korištenjem sljedećih tehnoloških mjera:
- filtriranje;
- adsorpcija na sorbentima;
- usklađenost sa temperaturnim režimom;
- izlaganje potrebnog vremena tokom sterilizacije;
- poštivanje aseptičkih pravila u proizvodnji;
- dodavanje antimikrobnih agenasa.
Pirogeni, kada uđu u vaskularni krevet, mogu izazvati groznicu kod osobe. To je zbog prisustva endotoksina, koji se nalaze u ćelijskom zidu bakterija, gljivica i virusa.
Metode sterilizacije
Sterilizacija rastvora za injekcije se vrši na više načina i zavisi od hemijskog sastava i svojstava injekcijskog leka:
- Termalni (para, vazduh). Gotovo svi patogeni mikroorganizmi umiru od izlaganja vlažnoj pari. Obrada se vrši na viškom tlaka i temperaturi od 120-132 °C. Glavna metoda obrade injekcijskih otopina je autoklaviranje u prethodno steriliziranim bočicama. Vazdušna sterilizacija se vrši suvim vazduhom zagrejanim na 200°C.
- Hemikalije (rastvori, gasovi). U te svrhe najčešće se koristi etilen oksid i njegova mješavina s ugljičnim dioksidom, freonom, metil bromidom i drugim spojevima; vodikov peroksid, peroctena i peroksidna kiselina.
- Filtriranje. Ova metoda se koristi za rastvore osetljive na temperaturu i u svrhu čišćenja od mehaničkih nečistoća. Jedna od najefikasnijih modernih tehnologija sterilizacije je ultrafiltracija kroz membranske filtere.
- Metoda zračenja se izvodi zračenjem rastvora. Izvor je radioizotopski element ili elektronski snop.
Antioksidansi
Oksidacija i promena svojstava rastvora za injektiranje odvija se pod uticajem kiseonika koji se nalazi u vazduhu ampule ili bočice, svetlosti, temperature, kiselosti medijuma i drugih faktora. Kako se to ne bi dogodilo, provode se sljedeće aktivnosti:
- uvod u antioksidanse;
- upotreba kompleksona - organskih supstanci koje vežu ione metala u stabilne komplekse rastvorljive u vodi;
- stvaranje optimalnog nivoa kiselosti medijuma;
- smanjenje koncentracije kiseonika u ampuli;
- upotreba ambalaže otporne na svjetlost.
Glavni zahtjevi za injekcijske otopine s antioksidansima su sljedeći:
- neškodljivost supstanci koje se koriste za stabilizaciju oksidacije;
- mogućnost primjene u minimalnoj koncentraciji;
- sigurnost metaboličkih proizvoda;
- dobra rastvorljivost.
Sve vrste antioksidanata podijeljene su u dvije velike grupe:
- direktni - redukcioni agensi, čija je oksidaciona moć mnogo veća od one lekovitih supstanci za koje se koriste;
- indirektni (antikatalizatori), vezivajuće nečistoće u obliku metalnih kationa koji stimulišu oksidativne procese.
Prva grupa uključuje supstance sa sljedećim mehanizmom djelovanja:
- zaustavljanje stvaranja radikala (aromatični amini, fenoli, naftoli);
- destruktivni hidroperoksidi (jedinjenja sa S, P, N atomima);
- prekidanje oksidacionog lanca u fazi formiranja alkil radikala (molekularni jod, kinoni, nitro jedinjenja).
Najčešće korišćeni antioksidansi su supstance kao što su: derivati fenola, natrijum sulfit i metabisulfit, aromatični amini, rongalit, trilon B, tokoferoli, analgin, aminokiseline, unitiol, polibazne karboksilne i hidroksi kiseline (limunska, salicilna, vinski), tiourea, cistein i druga jedinjenja.
Konzervansi
Konzervansi su ekscipijenti koji služe za formiranje mikrobiološke stabilnosti rastvora za injekcije. Mikroorganizmi i njihovi metabolički produkti koji ulaze u injekciju izazivaju oksidaciju, hidrolizu i druge reakcije koje utječu na aktivne tvari. Izbor konzervansa uglavnom zavisi od hemijskih svojstava komponenti leka, pH sredine i načina primene leka. Uvode se u sastav višedoznih i jednodoznih medicinskih sredstava. Upotreba konzervansa nije zamjena za aseptičke zahtjeve.
Postoji sljedeća klasifikacija supstanci ove grupe (njihova dozvoljena koncentracija je navedena u zagradama):
- Po vrsti djelovanja: bakteriostatski - feniletil alkohol (0,5%), mertiolat, metil parahidroksibenzoat, benzojeva, sorbinska kiselina i drugi; baktericidno - fenoli, krezoli.
- Po hemijskim svojstvima: neorganska - voda koja sadrži jone srebra (1-10 mg/l); organometalni - mertiolat (0,02%),fenilživin acetat (0,02%), fenilživin nitrat (0,004%); organska - eterična ulja (anis, lovor, lavanda i dr.), alkoholi (feniletil, benzil - 2%), hidroksibenzen (0,5%), estri benzojeve kiseline (0,5%), organske kiseline (benzojeva, sorbinska - 0,2%).
Sljedeći osnovni zahtjevi važe za konzervanse:
- odsustvo toksičnog, senzibilizirajućeg i iritativnog efekta u primijenjenoj koncentraciji;
- širok antimikrobni spektar;
- dobra rastvorljivost;
- bez hemijske interakcije sa ostalim komponentama rastvora i pakovanja;
- stabilnost na različitim vrijednostima srednje kiselosti i temperature;
- bez uticaja na organoleptička svojstva (boja, prozirnost).
Konzervansi nisu dozvoljeni u injekcijama kao što su:
- intrakavitarna;
- intrakardijalni;
- intraokularno;
- imati pristup cerebrospinalnoj tečnosti;
- formulacije sa jednom dozom većom od 15 ml.
Voda za injekcije
Voda visokog stepena prečišćavanja koristi se za pripremu rastvora za injekcije na bazi vode. Moderni uređaji za njegovu proizvodnju uključuju nekoliko faza obrade:
- pre-čišćenje;
- reverzna osmoza;
- deionizacija;
- filtracija (ili ultrafiltracija i ultraljubičasta sterilizacija).
Gotova voda za injekcijske oblike se čuva nakon destilacije ne više od jednog dana uzatvorene bočice u aseptičnim uslovima kako bi se spriječio ulazak mikroorganizama. Za one lijekove koji ne predviđaju sterilizaciju koristiti sterilnu vodu za injekcije, sipanu u plastične ili staklene ampule.
Nevodeni rastvarači
Sljedeće kompozicije se koriste kao nevodeni rastvarači u proizvodnji injekcijskih otopina:
- Pojedinačna masna ulja (breskva, kajsija, badem i druga). Dobivaju se dehidracijom i naknadnim hladnim prešanjem sjemena. Kiselinski broj ulja ne bi trebao biti veći od 2,5, jer veća vrijednost izaziva iritaciju nervnih vlakana.
- Mješoviti rastvarači. Uključuju mješavine biljnih ulja i ko-otapala (etil oleat, propilen glikol, benzil benzoat, glicerol esteri, benzil alkohol). Njihova prednost u odnosu na prethodnu grupu je velika moć rastvaranja. Ovakve formulacije se koriste u proizvodnji injekcija sa slabo rastvorljivim supstancama (hormoni, vitamini, antibiotici i dr.).
Nedostaci uljnih rastvarača za injekcije uključuju:
- povećan viskozitet;
- bol na mjestu injekcije;
- produženo upijanje kompozicije;
- nuspojave - razvoj lipogranuloma (žarište hronične upale).
Vrste paketa
Za rješenja se koristi nekoliko vrsta pakovanja:
- ampule (njihova veličina može biti od 0,3 do 500 ml);
- bočice (uglavnom za antibakterijske i organoterapeutske lijekove, otopine visokog viskoziteta);
- cijevi sa dva čepa;
- cijevi za špric sa iglom;
- posude i kontejneri od plastike.
Injekcioni rastvori u ampulama po učestalosti su na drugom mestu posle tableta. Proizvodimo 2 vrste ampula - otvorene i zatvorene. Potonje su od najveće važnosti, jer kada su zapečaćene, rastvor je potpuno izolovan od okoline, što omogućava proizvodnju lekova sa dugim rokom trajanja.
Proizvodnja ampula
Najčešće se ampulno staklo koristi za pakovanje rastvora za injekcije i infuzije. Postoje dva glavna zahtjeva za njegova fizička i hemijska svojstva:
- Transparentnost za laku vizuelnu kontrolu sadržaja (bez sedimenta, mehaničkih nečistoća, kvarenja).
- Hemijska otpornost.
Kvarc staklo ima najbolje performanse u odnosu na potonji indikator, ali ima veoma visoku tačku topljenja - 1.800 °C. Za poboljšanje njegovih tehnoloških kvaliteta, dodaju se sljedeća jedinjenja:
- natrijum i kalijum oksidi koji smanjuju refraktornost;
- CaO i MgO za poboljšanu hemijsku otpornost;
- aluminijum oksid i bor oksid za bolje lemljenje i prevenciju pucanja.
Kada je u kontaktu sa vodom i rastvorima za injekcije, natrijum silikat se ispere sa površine staklene ampule, formira se film koji se sastoji od silicijumske kiseline. posebno snažnoalkalna jedinjenja korodiraju staklo. Za medicinske formulacije koje su najosjetljivije na promjene pH (npr. alkaloidi), koristi se samo staklo klase 1.
Savremene farmaceutske fabrike proizvode ampule za rastvore za injekcije koristeći tehnologiju ispod:
- kalibracija staklenih cijevi (sortiranih po prečniku, dužini i zakrivljenosti);
- pranje u komori sa kipućom vodom ili u ultrazvučnoj kupki;
- sušenje vrućim filtriranim zrakom;
- rezanje cijevi, formiranje ih na mašini za formiranje stakla ili poluautomatskoj mašini;
- toplinska obrada (žarenje u pećima) za uklanjanje zaostalih naprezanja;
- komplet ampula u kasetama, njihovo eksterno i unutrašnje višekratno pranje (šprica, tuš, ultrazvučno).
Kontrola
Kvalitet injekcijskih otopina se provjerava po nekoliko parametara:
- transparentnost;
- color;
- nedostatak mehaničkih nečistoća (kontrolirano dva puta - prije i nakon sterilizacije);
- autentičnost (hemijska analiza kvantitativnog sastava glavnih i pomoćnih supstanci);
- pH;
- endotoksin, sterilnost (kontrola vode za injekcije, međuproizvoda i finalnih lijekova);
- volumen punjenja posude;
- usko pakovanje.
Provjerite ima li mehaničkih inkluzija proizvedenih vizualno. Kako je ova metoda subjektivna, greška verifikacije je velika i iznosi oko 30%. Odsustvo čestica se kontrolira na crnoj pozadini.(staklena prašina, nerastvorljive čestice, fina vlakna iz filtera) i na bijeloj (boja, tamne inkluzije, ukupni integritet).
Glavni tip kontaminacije rastvora za injekcije je staklena prašina (do 80% ukupnog broja). Formira se u sljedećim fazama proizvodnje:
- proizvodnja ampula;
- režite kapilare;
- toplinska obrada.
Čestice stakla manje od 1 mikrona prodiru kroz zidove krvnih sudova, a zatim u skoro sva tkiva i organe. Osim stakla, otopine za injekcije mogu sadržavati inkluzije od metala, gume, plastike, što je posljedica njihovog prodiranja sa površina opreme, kontejnera, od strane servisnog osoblja.
U pripremnoj fazi, ampule i bočice se odbijaju ako ne ispunjavaju zahtjeve proizvodnje. Kontrola injekcionih rastvora se vrši u svakoj fazi tehnološkog procesa. Nepropusnost, kvalitet zatvaranja i zatvaranja kontejnera se provjerava na nekoliko načina:
- usisavanje;
- indikatorske otopine (za injekcije na bazi vode);
- rastvor sapuna (injekcija na bazi ulja);
- sjaj gasa unutar posude za ubrizgavanje kao rezultat jonizacije pod dejstvom električnog polja.
