Kod brojnih hemolitičkih bolesti, patologije koje uzrokuju abnormalnu predispoziciju krvi za stvaranje krvnih ugrušaka čine posebnu grupu. Povećana sposobnost koagulacije može biti stečene ili genetske prirode. Prema statistikama, najčešći uzroci nasljedne trombofilije su mutacije u genima F2 i F5, od kojih se jedan naziva "Lajdenski faktor".
Pojačana kongenitalna koagulopatija je uvijek povezana s abnormalnostima u količini ili strukturi proteina uključenih u zgrušavanje krvi. U slučaju Leidenske mutacije, to je zbog promjene aminokiselinskog sastava protrombina, koji je kodiran faktorom zgrušavanja F5.
Leidenska mutacija - šta je to?
U medicini se neke bolesti nazivaju prema uzroku njihovog nastanka. U ovom slučaju, priroda naziva patologije ukazuje da je mutacija Leidena kršenje povezano s abnormalnom promjenom udeo ljudskog genotipa. Fenotipski, manifestuje se u sintezi abnormalnog oblika jednog od faktora koagulacije, što dovodi do pomaka u homeostazi ka povećanom zgrušavanju krvi.
Dakle, Leidenska mutacija je nasledna bolest, izražena u predispoziciji za stvaranje abnormalnih ugrušaka koji začepljuju krvne sudove, a posledica je promene gena koji kodira faktor FV. Simptomatska manifestacija ovog defekta karakteristična je samo za mali broj nosilaca patologije, ali je kod svih povećan rizik od tromboze.
Učestalost pojavljivanja mutacije gena F5 (Leiden) ista je i za muškarce i za žene. Ovaj nasljedni defekt je uzrok tromboze u 20-60% slučajeva. Među cjelokupnom evropskom populacijom, 5% ljudi ima Leidensku mutaciju.
Opće karakteristike mutacije
Leidenska mutacija se manifestuje u polimorfizmu gena F5, koji se izražava u zamjeni jednog od nukleotida drugim. U ovom slučaju, adenin je zamijenjen gvaninom na poziciji G1691A šablonske sekvence. Kao rezultat toga, na kraju transkripcije i translacije, sintetizira se protein čija se primarna struktura razlikuje od originalne (ispravne) verzije za jednu aminokiselinu (arginin je zamijenjen glutaminom). Čini se mala razlika, ali upravo to uzrokuje poremećaj koagulacije krvi.
Da bismo razumjeli odnos između konverzije aminokiselina u proteinu F5 i hiperkoagulabilnosti, potrebno je razumjeti kako nastaje ugrušak. Ključna tačka u ovom procesu je pretvaranje fibrinogena u fibrin, čemu prethodi čitav lanac reakcija.
Kako nastaje ugrušak?
Formiranje tromba se zasniva na polimerizaciji fibrinogena, što dovodi do formiranja razgranate trodimenzionalne mreže proteinskih filamenata u kojima se krvne ćelije zaglavljuju. Kao rezultat, formira se ugrušak koji začepljuje žilu. Međutim, molekule fibrinogena počinju da se povezuju jedna s drugom tek nakon proteolitičke aktivacije koju provodi protein trombin. Upravo ovaj protein djeluje kao poluga za okretanje u krugu zgrušavanja krvi. Međutim, trombin je normalno prisutan u krvi u obliku svog prekursora, protrombina, koji zahtijeva cijeli lanac uzastopnih reakcija da bi se aktivirao.
Proteini uključeni u ovu kaskadu nazivaju se faktori zgrušavanja. Imaju rimske oznake prema redoslijedu njihovog otkrića. Većina faktora su proteini. Aktivatori za svaku sledeću kariku u lancu reakcija su prethodni.
Pokretanje kaskade koagulacije počinje ulaskom tkivnog faktora u krvni sud. Različiti proteini se tada aktiviraju duž lanca, što na kraju dovodi do konverzije protrombina u trombin. Svaki stupanj kaskade može biti suspendiran kao rezultat djelovanja odgovarajućeg inhibitora.
Faktor V
Faktor V je globularni protein plazme formiran u jetri i uključen u proces koagulacije. Ovaj protein je drugačijizove se proaccelerin.
Prije aktivacije trombina, FV protein ima jednolančanu strukturu. Nakon proteolitičkog cijepanja uz uklanjanje D-domena, molekul poprima konformaciju dvije podjedinice povezane slabim nekovalentnim vezama. Ovaj oblik proaccelerina se naziva FVa.
Aktivirani FV protein djeluje kao koenzim za faktor zgrušavanja Xa, koji pretvara protrombin u trombin. Proaccelerin služi kao katalizator ove reakcije, ubrzavajući je 350.000 puta. Dakle, bez faktora V, konačna faza kaskade koagulacije trajala bi jako dugo.
Mehanizam patološkog djelovanja mutacija
Normalni FV protein je inaktiviran proteinom C, koji dolazi u igru kada je potrebno zaustaviti koagulaciju. Faktor C se vezuje za određeno FVa mjesto i pretvara ga u FV oblik, zaustavljajući katalizu stvaranja trombina. U prisustvu Leiden mutacije sintetiše se protein koji nije podložan dejstvu proteina C (APC), budući da se supstitucija aminokiselina dešava upravo na mestu interakcije sa inhibitorom. Kao rezultat toga, faktor Va se ne može deaktivirati, što uvelike smanjuje djelotvornost negativne regulacije potrebne da se zaustavi stvaranje krvnog ugruška i potom ga razrijedi.
Dakle, možemo zaključiti da je Leidenska mutacija patologija koja se manifestuje kroz rezistenciju na antikoagulantno djelovanje i time povećava rizik od tromboze. Ovaj fenomen se naziva protein-C-otpor.
Svojstva mutantnog proteina
Pored otpornosti na protein C, polimorfizam gena F5 daje proteinu sintetiziranom na njegovoj osnovi još dva svojstva:
- sposobnost poboljšanja aktivacije protrombina;
- povećanje aktivnosti kofaktora u odnosu na inaktivaciju proteina FVIIIa, koji je uključen u inhibiciju koagulacije.
Dakle, mutantni faktor V istovremeno radi u dva smjera. S jedne strane pokreće proces zgrušavanja krvi, as druge strane sprečava da ga regulatorni proteini zaustave. Ali upravo mehanizmi potiskivanja (supresije) štite organizam od patoloških manifestacija mnogih fizioloških reakcija (npr. upalnih).
Dakle, možemo reći da je Leidenska mutacija nasljedni fenomen koji remeti regulaciju zgrušavanja krvi, povećavajući rizik od abnormalnih krvnih ugrušaka koji su štetni za normalno funkcioniranje tijela. Kod takve patologije jedan od faktora koagulacije je uvijek aktivan.
Ipak, svako drugo i široko rasprostranjeno stvaranje krvnih ugrušaka kod takvih osoba još uvijek ne dolazi, jer su mnogi proteini uključeni u zgrušavanje krvi, međusobno povezani i sa regulacijskim sistemima. Dakle, poremećaj rada jednog faktora ne dovodi do radikalnog kvara cjelokupnog mehanizma inhibicije koagulacije. U svakom slučaju, V faktor nije ključna kontrolna poluga sistema zgrušavanja.
Kao posljedica toga, tvrditi da je mutacija Leidena genetski poremećaj koji neizbježno dovodi do trombofilije,pogrešno, jer protein ne djeluje direktno, već indirektno, putem kršenja mehanizma negativne kontrole. Osim isključivanja faktora V u tijelu, postoje i drugi načini za zaustavljanje procesa koagulacije. Stoga, Leidenska mutacija samo pogoršava deaktivaciju koagulacionog sistema, a ne potpuno ga uništava.
Pored toga, patologija se manifestira samo kada je stvaranje krvnog ugruška već bilo pokrenuto bilo kojim uzrocima. Do početka kaskade koagulacije, prisustvo mutantnog proteina ne izaziva nikakve promene u telu.
Patogeneza i simptomi
U većini slučajeva, Leidenska mutacija nema nikakve simptomatske manifestacije. Nosač može živjeti u miru, čak ni ne sluteći da postoji. Ali ponekad prisutnost mutacije dovodi do povremenog stvaranja krvnih ugrušaka. U ovom slučaju, simptomi će ovisiti o lokaciji krvnih ugrušaka.
Rizik od razvoja tromboze zavisi od broja mutiranih F5 gena. Prisustvo jedne kopije povećava vjerovatnoću stvaranja abnormalnih ugrušaka za 8 puta u poređenju sa vlasnikom normalnog genotipa na ovom lokusu. U ovom slučaju, Leidenska mutacija se smatra heterozigotnom. Ako postoji homozigot u genotipu (dvije kopije mutiranog gena), rizik od trombofilije se povećava i do 80 puta.
Najčešće simptomatsku manifestaciju Leidenske mutacije provociraju drugi faktori tromboze, uključujući:
- smanjenje cirkulacije;
- ozbiljne patologije kardiovaskularnog sistema;
- sjedeći način života;
- uzimanje hormonske nadomjesne terapije(HRT);
- operacije;
- trudnoća.
Nenormalno zgrušavanje se javlja kod 10% nosilaca mutacije. Najčešća patologija manifestira se DVT (duboka venska tromboza).
duboka venska tromboza
Duboka venska tromboza najčešće je lokalizirana u donjim ekstremitetima, ali se može razviti i u mozgu, očima, bubrezima i jetri. Pojava krvnih ugrušaka u nogama može biti praćena:
- otok;
- pain;
- povećanje temperature;
- crvenilo.
Ponekad DVT nije simptomatičan.
tromboza površinske vene
Tromboza površinskih vena sa Leidenskom mutacijom je mnogo rjeđa od dubokih vena. Obično je praćen crvenilom, temperaturom i osjetljivošću na mjestu ugruška.
Formiranje ugrušaka u plućima
Stvaranje krvnog ugruška u plućima (inače plućna embolija) je jedna od opasnih manifestacija Leidenske mutacije, praćena simptomima kao što su:
- iznenadni nedostatak daha;
- bol u grudima pri udisanju;
- krvavi ispljuvak pri kašljanju;
- tahikardija.
Ova patologija je komplikacija DVT-a i javlja se kada se krvni ugrušak odvoji od venskog zida i putuje kroz desnu stranu srca do pluća, blokirajući protok krvi.
Opasnost od mutacije tokom trudnoće
Tokom trudnoće, mutacija u Leidenupraćeno malim rizikom od pobačaja ili prijevremenog porođaja. Učestalost ovakvih pojava kod žena sa polimorfizmom gena F5 je 2-3 puta veća. Trudnoća također povećava rizik od tromboze kod nosilaca mutacije.
Neke studije pokazuju da prisustvo faktora Leiden povećava vjerovatnoću razvoja sljedećeg spektra komplikacija:
- preeklampsija (visok krvni pritisak);
- spori rast fetusa;
- prerano odvajanje posteljice od zida materice.
Uprkos ovim rizicima, većina žena sa ovom mutacijom ima normalne trudnoće. Leidenski faktor čak ima definitivnu prednost u smanjenju vjerovatnoće velikog postporođajnog krvarenja. Međutim, svim ženama sa Leidenskom mutacijom preporučuje se strogi medicinski nadzor tokom trudnoće.
Liječenje bolesti
Liječenje Leidenske mutacije provodi se samo u prisustvu trombofilije i simptomatično je. Nemoguće je isključiti uzrok bolesti, jer medicina nema metode koje vam omogućavaju da promijenite genom.
Patološke manifestacije Leidenske mutacije eliminišu se uzimanjem antikoagulansa. U slučaju rekurentne tromboze, ovi lijekovi se propisuju redovno.
