Može se reći da je otkriće penicilina početkom prošlog stoljeća bilo revolucionarni događaj. Tokom Drugog svetskog rata, prvi antibiotik je spasio milione ranjenih vojnika od sepse. Penicilin je postao efikasan i ujedno jeftin lijek za mnoge ozbiljne infekcije sa ozbiljnim prijelomima, gnojnim ranama. Vremenom su sintetizovane druge klase antibiotika.
Opšte karakteristike
Danas već postoji veliki broj lijekova koji pripadaju ogromnom svijetu antibiotika - supstanci prirodnog ili polusintetičkog porijekla koje imaju sposobnost da unište određene grupe patogena ili spriječe njihov rast ili reprodukciju. Mehanizmi, spektri djelovanja antibiotika mogu biti različiti. Vremenom se pojavljuju nove vrste i modifikacije antibiotika. Njihova raznolikost zahtijeva sistematizaciju. U naše vrijeme prihvaćena je klasifikacija antibiotika prema mehanizmu i spektru djelovanja, kao i prema hemijskoj strukturi. Prema mehanizmu djelovanja dijele se na:
- bakteriostatski, inhibira rast ilirazmnožavanje patogenih mikroorganizama;
- baktericidno, koje pomaže u ubijanju bakterija.
Osnovni mehanizmi djelovanja antibiotika:
- kršenje zida bakterijske ćelije;
- supresija sinteze proteina u mikrobnoj ćeliji;
- kršenje permeabilnosti citoplazmatske membrane;
- inhibicija sinteze RNA.
Beta-laktami - penicilini
Po hemijskoj strukturi, ova jedinjenja su klasifikovana na sledeći način.
Beta-laktamski antibiotici. Mehanizam djelovanja laktamskih antibiotika određen je sposobnošću ove funkcionalne grupe da veže enzime uključene u sintezu peptidoglikana, osnove vanjske membrane ćelija mikroorganizama. Na taj način se potiskuje formiranje njegovog ćelijskog zida, što pomaže u zaustavljanju rasta ili razmnožavanja bakterija. Beta-laktami imaju nisku toksičnost i istovremeno dobro baktericidno djelovanje. Oni predstavljaju najveću grupu i podijeljeni su u podgrupe koje imaju sličnu hemijsku strukturu.
Penicilini su grupa supstanci izolovanih iz određene kolonije plijesni i djeluju baktericidno. Mehanizam djelovanja antibiotika iz serije penicilina je zbog činjenice da, uništavajući ćelijski zid mikroorganizama, oni ih uništavaju. Penicilini su prirodnog i polusintetičkog porijekla i jedinjenja su širokog spektra – mogu se koristiti u liječenju mnogih bolesti uzrokovanih streptokokom i stafilokokom. osim toga,imaju svojstvo selektivnosti, djeluju samo na mikroorganizme, bez utjecaja na makroorganizam. Penicilini imaju svoje nedostatke, koji uključuju pojavu otpornosti bakterija na njega. Od prirodnih, najčešći su benzilpenicilin, fenoksimetilpenicilin, koji se zbog niske toksičnosti i niske cijene koriste za suzbijanje meningokoknih i streptokoknih infekcija. Međutim, uz dugotrajnu upotrebu, može doći do imuniteta tijela na lijek, što će dovesti do smanjenja njegove učinkovitosti. Polusintetski penicilini se obično dobijaju od prirodnih hemijskom modifikacijom da bi im dali željena svojstva - amoksicilin, ampicilin. Ovi lijekovi su aktivniji protiv bakterija otpornih na biopeniciline.
Ostali beta-laktami
Cefalosporini se dobijaju iz istoimenih gljiva, a njihova struktura je slična strukturi penicilina, što objašnjava iste negativne reakcije. Cefalosporini čine četiri generacije. Lijekovi prve generacije se češće koriste u liječenju blagih infekcija uzrokovanih stafilokokom ili streptokokom. Cefalosporini druge i treće generacije su aktivniji protiv gram-negativnih bakterija, a supstance četvrte generacije su najmoćniji lijekovi koji se koriste za liječenje teških infekcija.
Karbapenemi su efikasni protiv gram-pozitivnih, gram-negativnih i anaerobnih bakterija. Njihova prednost je odsustvootpornost bakterija na lijek čak i nakon duže upotrebe.
Monobaktami takođe spadaju u beta-laktame i imaju sličan mehanizam delovanja antibiotika, koji se sastoji u uticaju na ćelijske zidove bakterija. Koriste se za liječenje širokog spektra infekcija.
Makrolidi
Ovo je druga grupa. Makrolidi su prirodni antibiotici sa složenom cikličkom strukturom. Oni su višečlani laktonski prsten sa vezanim ostacima ugljenih hidrata. Svojstva lijeka zavise od broja atoma ugljika u prstenu. Postoje 14-, 15- i 16-člana jedinjenja. Spektar njihovog djelovanja na mikrobe je prilično širok. Mehanizam djelovanja antibiotika na mikrobnu ćeliju sastoji se u njihovoj interakciji sa ribosomima i na taj način poremeti sintezu proteina u ćeliji mikroorganizma suzbijanjem reakcija dodavanja novih monomera u peptidni lanac. Akumulirajući se u ćelijama imunog sistema, makrolidi takođe vrše intracelularno uništavanje mikroba.
Makrolidi su najsigurniji i najmanje toksični među poznatim antibioticima i efikasni su ne samo protiv gram-pozitivnih već i gram-negativnih bakterija. Prilikom njihove upotrebe ne uočavaju se neželjene nuspojave. Ovi antibiotici se odlikuju bakteriostatskim djelovanjem, ali u visokim koncentracijama mogu djelovati baktericidno na pneumokoke i neke druge mikroorganizme. Prema načinu pripreme makrolidi se dijele na prirodne i polusintetičke.
Prva droga izKlasa prirodnih makrolida bio je eritromicin, dobijen sredinom prošlog stoljeća i uspješno korišten protiv gram-pozitivnih bakterija otpornih na peniciline. Nova generacija lijekova ove grupe pojavila se 70-ih godina 20. stoljeća i još uvijek se aktivno koristi.
Makrolidi takođe uključuju polusintetičke antibiotike - azolide i ketolide. U molekuli azolida, atom dušika je uključen u laktonski prsten između devetog i desetog atoma ugljika. Predstavnik azolida je azitromicin širokog spektra djelovanja i djelovanja u pravcu gram-pozitivnih i gram-negativnih bakterija, nekih anaerobnih. Mnogo je stabilniji u kiseloj sredini od eritromicina i može se akumulirati u njemu. Azitromicin se koristi za razne bolesti respiratornog trakta, genitourinarnog sistema, crijeva, kože i dr.
Ketolidi se dobijaju dodavanjem keto grupe trećem atomu laktonskog prstena. Odlikuje ih manje navikavanje bakterija u poređenju sa makrolidima.
Tetraciklini
Tetraciklini pripadaju klasi poliketida. To su antibiotici širokog spektra sa bakteriostatskim djelovanjem. Njihov prvi predstavnik, hlortetraciklin, izolovan je sredinom prošlog veka iz jedne od kultura aktinomiceta, nazivaju ih i sjajnim gljivama. Nekoliko godina kasnije, oksitetraciklin je dobiven iz kolonije istih gljiva. Treći predstavnik ove grupe je tetraciklin, koji je prvo nastao hemijskom modifikacijom njegovog derivata hlora, a godinu dana kasnije izolovan i iz aktinomiceta. Ostalolijekovi tetraciklinske grupe su polusintetički derivati ovih jedinjenja.
Sve ove supstance su slične po hemijskoj strukturi i svojstvima, u delovanju protiv mnogih oblika gram-pozitivnih i gram-negativnih bakterija, nekih virusa i protozoa. Otporne su i na navikavanje mikroorganizama. Mehanizam djelovanja antibiotika na bakterijsku ćeliju je suzbijanje procesa biosinteze proteina u njoj. Kada molekule lijeka djeluju na gram-negativne bakterije, one prolaze u ćeliju jednostavnom difuzijom. Mehanizam prodiranja čestica antibiotika u Gram-pozitivne bakterije još nije dovoljno proučen, međutim, postoji pretpostavka da molekule tetraciklina u interakciji s određenim ionima metala koji se nalaze u bakterijskim stanicama stvaraju kompleksne spojeve. U tom slučaju dolazi do prekida lanca u procesu stvaranja proteina neophodnog za bakterijsku ćeliju. Eksperimenti su pokazali da su bakteriostatske koncentracije hlortetraciklina dovoljne za suzbijanje sinteze proteina, međutim, potrebne su visoke koncentracije lijeka da bi se inhibirala sinteza nukleinskih kiselina.
Tetraciklini se koriste u borbi protiv bolesti bubrega, raznih infekcija kože, respiratornog trakta i mnogih drugih bolesti. Po potrebi zamjenjuju penicilin, ali je posljednjih godina primjena tetraciklina značajno smanjena, što je povezano s pojavom rezistencije mikroba na ovu grupu antibiotika. Upotreba ovogaantibiotik kao dodatak stočnoj hrani, što je dovelo do smanjenja ljekovitih svojstava lijeka zbog pojave rezistencije na njega. Za njegovo prevazilaženje propisuju se kombinacije s različitim lijekovima koji imaju drugačiji mehanizam antimikrobnog djelovanja antibiotika. Na primjer, terapeutski učinak je poboljšan istovremenom primjenom tetraciklina i streptomicina.
Aminoglikozidi
Aminoglikozidi su prirodni i polusintetički antibiotici izuzetno širokog spektra djelovanja, koji sadrže ostatke aminosaharida u molekulu. Prvi aminoglikozid bio je streptomicin, izolovan iz kolonije blistavih gljivica još sredinom prošlog stoljeća i aktivno korišten u liječenju mnogih infekcija. Budući da su baktericidni, antibiotici navedene grupe djelotvorni su i kod jako oslabljenog imuniteta. Mehanizam djelovanja antibiotika na mikrobnu stanicu je stvaranje jakih kovalentnih veza s proteinima ribozoma mikroorganizma i uništavanje reakcija sinteze proteina u bakterijskoj stanici. Mehanizam baktericidnog dejstva aminoglikozida nije u potpunosti istražen, za razliku od bakteriostatskog dejstva tetraciklina i makrolida, koji takođe remete sintezu proteina u bakterijskim ćelijama. Međutim, poznato je da su aminoglikozidi aktivni samo u aerobnim uslovima, tako da nisu mnogo efikasni u tkivima sa lošim snabdevanjem krvlju.
Nakon pojave prvih antibiotika - penicilina i streptomicina, počeli su da se toliko koriste u liječenju bilo kakvih bolesti da se vrlo brzo pojavio problem navikavanja mikroorganizama na ove lijekove. Trenutnostreptomicin se uglavnom koristi u kombinaciji s drugim lijekovima novije generacije za liječenje tuberkuloze ili rijetkih infekcija poput kuge. U drugim slučajevima se propisuje kanamicin, koji je također aminoglikozidni antibiotik prve generacije. Međutim, zbog visoke toksičnosti kanamicina, sada se preferira gentamicin, lijek druge generacije, a aminoglikozidni lijek treće generacije je amikacin, koji se rijetko koristi da spriječi mikroorganizme da postanu ovisni o njemu.
Levomycetin
Levomicetin ili hloramfenikol je prirodni antibiotik najšireg spektra djelovanja, aktivan protiv značajnog broja gram-pozitivnih i gram-negativnih mikroorganizama, mnogih velikih virusa. Prema hemijskoj strukturi, ovaj derivat nitrofenilalkilamina je prvi put dobijen iz kulture aktinomiceta sredinom 20. veka, a dve godine kasnije sintetizovan je i hemijski.
Levomicetin ima bakteriostatski efekat na mikroorganizme. Mehanizam djelovanja antibiotika na bakterijsku ćeliju je suzbijanje aktivnosti katalizatora za stvaranje peptidnih veza u ribosomima tokom sinteze proteina. Rezistencija bakterija na levomicetin se razvija vrlo sporo. Lijek se koristi za trbušni tifus ili dizenteriju.
Glikopeptidi i lipopeptidi
Glikopeptidi su ciklična peptidna jedinjenja koja su prirodni ili polusintetički antibiotici sa uskimspektar djelovanja na određene sojeve mikroorganizama. Imaju baktericidni učinak na gram-pozitivne bakterije, a mogu zamijeniti i penicilin u slučaju rezistencije na njega. Mehanizam djelovanja antibiotika na mikroorganizme može se objasniti stvaranjem veza sa aminokiselinama peptidoglikana ćelijskog zida i samim tim supresijom njihove sinteze.
Prvi glikopeptid, vankomicin, dobijen je iz aktinomiceta uzetih iz tla u Indiji. To je prirodni antibiotik koji aktivno djeluje na mikroorganizme čak i tokom sezone parenja. U početku se vankomicin koristio kao zamjena za penicilin u slučajevima alergije na njega u liječenju infekcija. Međutim, porast rezistencije na lijekove postao je ozbiljan problem. Osamdesetih godina prošlog vijeka dobijen je teikoplanin, antibiotik iz grupe glikopeptida. Prepisuje se za iste infekcije, a u kombinaciji sa gentamicinom daje dobre rezultate.
Krajem 20. veka pojavila se nova grupa antibiotika - lipopeptidi izolovani iz streptomiceta. Po svojoj hemijskoj strukturi su ciklični lipopeptidi. To su antibiotici uskog spektra sa baktericidnim djelovanjem na gram-pozitivne bakterije, kao i na stafilokoke otporne na beta-laktamske lijekove i glikopeptide.
Mehanizam djelovanja antibiotika značajno se razlikuje od već poznatih - u prisustvu kalcijevih jona, lipopeptid stvara jake veze sa ćelijskom membranom bakterije, što dovodi do njene depolarizacije i poremećaja sinteze proteina, kao rezultat od kojih štetna ćelija umire. Prvočlan klase lipopeptida je daptomicin.
daptomicin
Polijeni
Sljedeća grupa su polienski antibiotici. Danas postoji ogroman porast gljivičnih oboljenja koja se teško liječe. Za borbu protiv njih namijenjene su antifungalne tvari - prirodni ili polusintetički polienski antibiotici. Prvi antifungalni lijek sredinom prošlog stoljeća bio je nistatin, koji je izolovan iz kulture streptomiceta. U tom periodu mnogi polienski antibiotici dobijeni iz različitih gljivičnih kultura – grizeofulvin, levorin i drugi – uključeni su u medicinsku praksu. Sada se već koriste polieni četvrte generacije. Svoj zajednički naziv dobili su zbog prisustva nekoliko dvostrukih veza u molekulima.
Mehanizam djelovanja polienskih antibiotika je zbog stvaranja hemijskih veza sa sterolima ćelijskih membrana u gljivi. Molekul poliena je tako integriran u ćelijsku membranu i formira ionski žičani kanal kroz koji komponente ćelije prolaze prema van, što dovodi do njene eliminacije. Polieni su fungistatski u malim dozama i fungicidni u visokim dozama. Međutim, njihova aktivnost se ne proteže na bakterije i viruse.
Polimiksini su prirodni antibiotici koje proizvode bakterije u zemljištu koje stvaraju spore. U terapiji su našle primenu 40-ih godina prošlog veka. Ove lijekove karakterizira baktericidno djelovanje, koje je uzrokovano oštećenjem citoplazmatske membrane ćelije mikroorganizma, što uzrokuje njegovu smrt. Polimiksini su efikasni protiv gram-negativnih bakterija i rijetko stvaraju naviku. Međutim, previsoka toksičnost ograničava njihovu upotrebu u terapiji. Jedinjenja ove grupe - polimiksin B sulfat i polimiksin M sulfat se retko koriste i samo kao rezervni lekovi.
Antineoplastični antibiotici
Aktinomicine proizvode neke blistave gljive i imaju citostatski efekat. Prirodni aktinomicini su hromopeptidi po strukturi, koji se razlikuju po aminokiselinama u peptidnim lancima, koji određuju njihovu biološku aktivnost. Aktinomicini privlače veliku pažnju stručnjaka kao antitumorski antibiotici. Njihov mehanizam djelovanja nastaje zbog formiranja dovoljno stabilnih veza peptidnih lanaca lijeka sa dvostrukom spiralom DNK mikroorganizma i kao rezultat blokiranja sinteze RNK.
Dactinomycin, dobijen 60-ih godina 20. vijeka, bio je prvi antitumorski lijek koji se koristio u onkološkoj terapiji. Međutim, zbog velikog broja nuspojava, ovaj lijek se rijetko koristi. Sada su nabavljeni aktivniji lijekovi protiv raka.
Antraciklini su izuzetno jake antitumorske supstance izolovane iz streptomiceta. Mehanizam djelovanja antibiotika povezan je sa stvaranjem trostrukih kompleksa sa lancima DNK i lomljenjem ovih lanaca. Moguć je i drugi mehanizam antimikrobnog djelovanja, zbog proizvodnje slobodnih radikala koji oksidiraju ćelije raka.
Od prirodnih antraciklina mogu se spomenuti daunorubicin i doksorubicin. Klasifikacija antibiotika prema mehanizmu djelovanja na bakterije svrstava ih u baktericidne. Međutim, njihova visoka toksičnost prisilila je na potragu za novim spojevima koji su dobiveni sintetički. Mnogi od njih se uspješno koriste u onkologiji.
Antibiotici su odavno ušli u medicinsku praksu i ljudski život. Zahvaljujući njima pobijeđene su mnoge bolesti, koje su stoljećima smatrane neizlječivim. Trenutno postoji tolika raznolikost ovih spojeva da je potrebna ne samo klasifikacija antibiotika prema mehanizmu i spektru djelovanja, već i prema mnogim drugim karakteristikama.
