Pokretanje novog farmaceutskog proizvoda na tržište je dug, složen i višestepeni proces. Jedna od najdužih faza u razvoju lijeka su njegove sigurnosne studije. Studije mogu trajati do 10 godina i zahtijevaju velike budžete za njihovu implementaciju. Jedna od prvih faza sigurnosnih studija su pretkliničke studije, koje vam omogućavaju da odredite ukupnu toksičnost supstance dobijene kao rezultat naučnog istraživanja.
Šta je ovo?
To su, prije svega, mjere sigurnosti koje se poduzimaju u razvoju medicinskog proizvoda. Također, tokom pretkliničke studije proučavaju se toksičnost i farmakokinetika (mehanizam kretanja, distribucije i izlučivanja lijeka iz tijela) potencijalnog medicinskog proizvoda.
Često se definicija pretkliničkih studija zamjenjuje identičnom "prekliničkom". Međutim, treba pojasniti da pretkliničke faze razvoja uključuju ne samo početno istraživanje, već i proces pronalaženja formule aktivne tvari i kreiranja ispravnog oblika doziranja za nju. Odnosno, pretklinička istraživanja su izuzetno važan, ali ipak ne i jedini aspekt pretkliničkog rada.
Vrste pretkliničkih studija
Proces proučavanja opšte toksičnosti prati nekoliko puteva odjednom:
- Modeliranje na računaru. Ovo vam omogućava da napravite predviđanja na osnovu informacija o hemijskoj strukturi supstance i njenih svojstava dobijenih tokom procesa pretraživanja.
- Laboratorijsko istraživanje. Oni uključuju testiranje sigurnosti budućeg lijeka u ćelijskim kulturama. Većina ljudi misli o pretkliničkim ispitivanjima lijekova kao o testovima izvan tijela. U cilju centralizovanog sprovođenja različitih ispitivanja toksičnosti, farmaceutske kompanije i država organizuju specijalizovane proizvodne pogone. Upravo su centri pretkliničkih studija glavne istraživačke strukture koje sprovode takva ispitivanja. Ali najduži put je, naravno, testiranje na životinjama.
- Studije toksičnosti na živim organizmima, tj. životinjama. Koriste se i biljke, au rijetkim slučajevima droge se testiraju na ljudima.
Za kreiranje kompleksnih lijekova za liječenje teških ljudskih bolesti koriste se sve mogućnosti pretkliničkih i kliničkih studija. Stoga se sigurnosna provjera supstance u početnoj fazi radi za sve tri komponente procesa istraživanja.
Koji se aspekti sigurnosti istražuju
Proizvođač i novog lijeka i generičkog lijeka nastoji da svoj proizvod učini što uspješnijim na tržištu. Da biste to učinili, potrebno je da lijek ima terapeutski učinak, bez nanošenja štete zdravim organizmima. Da bi se dobile detaljnije informacije o svojstvima aktivne supstance, provode se pretkliničke studije o karakteristikama kao što su:
- Opća toksičnost. Ova karakteristika određuje koliko je lijek štetan i koja je njegova toksična i smrtonosna doza.
- Reproduktivna toksičnost. Ova karakteristika se odnosi na reproduktivnu funkciju tijela.
- Teratogenost. Ovaj koncept znači nivo negativnog uticaja na fetus tokom trudnoće.
- Alergeno. Sposobnost supstance da izazove alergije.
- Imunotoksičnost. Ovo svojstvo je veoma važno, jer je imunitet teško povratiti u slučaju kršenja.
- Farmakokinetika. Označava sam mehanizam kretanja materije u tijelu.
- Farmakodinamika. Ako prethodni paragraf definiše uticaj tela na promenu supstance, onda farmakodinamika govori o tome kako ispitivana supstanca utiče na organizam.
- Mutagenost - sposobnost lijeka da izazove mutacije.
- Karcinogenost. Ovo je prilično težak aspekt za proučavanje u fazi pretkliničkih studija, budući da je formiranje malignih tumora u tijelu još uvijek slabo shvaćeno. Ali supstance, čije je unošenje u organizam dalo jasno povezanu reakciju formiranja tumora, ne prolaze ovu fazu i odbacuju se.
Istraživanje
Sam proces provođenja pretkliničkih ispitivanja lijekova u velikoj mjeri ovisi o tome šta se proučava. Tako je, na primjer, razvoj novog lijeka izuzetno dug i skup proces, budući da novi lijek mora proći sve faze testiranja. Pri razvoju generičkih lijekova treba uzeti u obzir ukupnu toksičnost i farmakokinetiku lijeka. Naravno, u posebnim slučajevima, i za generički lijek, mogu biti potrebna dodatna istraživanja, međutim, i pored toga, proizvodnja analognih lijekova je mnogo jeftinija, kako vremenski tako i finansijski.
U pretkliničkim studijama laboratorija utvrđuje i doze lijeka koje su terapeutske (imaju kurativni učinak), ovisnost stepena djelovanja od veličine doze, kao i smrtonosne i toksične doze ispitivane supstance. Svi ovi podaci se moraju unijeti u detaljan izvještaj koji opisuje sve faze, podatke i zadatke provedenih testova.
Pored rezultata, izvještaj bi trebao pokazati plan, smjernice i sažetak da li je lijek odobren ili ne za sljedeće faze razvoja.
Zadaci
Supstanca koja se proučava ulazi u fazu pretkliničkih studija sa već utvrđenim sastavom i približnim informacijama o mogućim svojstvima, dobijenim na osnovu hemijskih svojstava supstanci sličnih njoj po strukturi. Predklinika mora detaljnije definirati svoja svojstva, za šta su joj postavljeni sljedeći zadaci:
- Procjena potentnosti i djelotvornosti supstance pod uslovima namijenjenim za upotrebu.
- Proces davanja i isporuke lijeka do željene mete u tijelu. U tu svrhu se proučava farmakokinetika.
- Bezbednost leka: toksičnost, smrtonosnost, negativan uticaj na fiziološka svojstva organizma.
- Koliko je izvodljivo lansirati lijek na tržište, da li je bolji od analoga koji su već dostupni u medicinskoj praksi i koliko će biti skupa za proizvodnju.
Posljednji zadatak je također važan, jer je proces stvaranja čak i generika izuzetno skup kako u smislu finansijskih i vremenskih ulaganja, tako i u smislu ljudskog truda.
Prekliničke studije lekova ne zahtevaju veliku količinu supstance da bi se sprovele, ali proces proučavanja takođe mora da uzme u obzir buduću potrebu za masovnom proizvodnjom velikih razmera. Također, budući da većina velikih farmaceutskih kompanija radi po GMP (good production practice) standardu, određena serija budućeg lijeka mora biti proizvedena uzimajući u obzir zahtjeve ovog standarda.
Smjernice za pretklinička istraživanja i upravljanje
Budući da je proces izvođenja ovakvih projekata veoma komplikovan, menadžeri bi trebalo da imaju dosta iskustva kako u menadžerskim i medicinskim oblastima, tako i u organizovanju rada timova visokokvalifikovanih stručnjaka koji rade na različitim oblastima zajedničkog projekat. Osim toga, pretklinička ispitivanja lijekova zahtijevaju posebnu pažnju u svom radu, jer rezultati direktno utiču na zdravlje potrošača.
U tu svrhu, organizacije za pretklinička ispitivanja kreiraju vlastite smjernice i pravila. Dakle, proizvođač lijekova se prvenstveno rukovodi vlastitim dokumentima koji se nazivaju SOP (standardne operativne procedure), koji detaljno opisuju proces obavljanja određene aktivnosti u okviru razvoja.
Pored toga, postoje opći standardi koji reguliraju cijeli proces nastanka novog lijeka, od traženja i razvoja njegove formule do proizvodnje i kliničkog istraživanja. Ovo su GMP standardi, uputstva Evropske agencije za lekove i zakoni zemlje proizvođača. Svi koji provode sigurnosna ispitivanja koriste slične standarde: veliki farmaceutski divovi, centri za pretklinička istraživanja i laboratorije koje pružaju nezavisne preglede toksičnosti.
Također, među vodećim zemljama u razvoju novih lijekova, odobren je jedan dokument, osmišljen da objedini i standardizuje formate proizvodnjepripreme: "Opšti tehnički dokument". Razvijen je i odobren od strane posebne međunarodne konferencije o usklađivanju tehničkih zahtjeva za registraciju farmaceutskih proizvoda za ljudsku upotrebu. Na listi zemalja koje su potpisale dokument su Japan, Sjedinjene Američke Države i evropske zemlje. Zahvaljujući njemu, farmaceutske kompanije više ne moraju dostavljati podatke o rezultatima svojih istraživanja u oblasti razvoja novih lijekova raznim regulatornim tijelima.
Dakle, trenutno ne postoji jedinstveno uputstvo za provođenje pretkliničkih studija, ali je u toku rad na kombinovanju mnogih različitih regulatornih dokumenata u nekoliko zajedničkih dokumenata.
Proces
Sam proces studije toksičnosti prati sličan algoritam razvijen tokom godina takve kontrole. Pretkliničke studije lijeka uvijek započinju detaljnim planom i dizajnom, nakon čega laboratorij započinje samu studiju. Stručnjaci kreiraju kompjuterske modele na kojima testiraju učinak ispitivane supstance na tijelo. Koristeći ćelijske kulture, tvar se testira na opću toksičnost za tjelesne stanice. Studije na životinjama se koriste za određivanje terapijskih doza, kao i specifične toksičnosti, alergenosti i kancerogenosti supstance.
Tokom kontrole prikupljaju se i pažljivo proučavaju statistički podaci dobijeni u procesu, nakon čega je laboratorijgenerira konačni izvještaj i šalje ga klijentu istraživanja.
Rezultati
Rezultati pretkliničkih studija daju se u obliku izvještaja koji ukazuje da li je moguće ispitanu supstancu dopustiti u sljedeću fazu ispitivanja - kliničke studije. Odmah nakon pretkliničkog ispitivanja, supstanca se mora testirati na zdravim dobrovoljcima, tako da je izuzetno važno osigurati da nije toksična prije nego što se testira na ljudima.
Takođe, rezultati ovih studija ulaze u statističku bazu podataka kompanije, a informacije dobijene kao rezultat istraživanja određene supstance mogu biti dopunjene bibliotekom podataka preparata sličnih hemijskog sastava. Ovo će doprinijeti preciznijoj potrazi za sljedećim kandidatom za nove lijekove.
Odobrenje lijeka za klinička ispitivanja
Prelazak lijeka u fazu kliničkih ispitivanja (posebno u ispitivanje na zdravim ljudima - prva faza kliničkih ispitivanja) moguć je tek nakon dokazanog odsustva toksičnosti, kancerogenosti i drugih negativnih efekata koji se manifestiraju sebe u i izvan organizama drugih vrsta.
Da bi se lijek prešao u završnu fazu istraživanja - istraživanje na pacijentima sa bolestima koje odgovaraju terapijskoj grupi lijeka - mora proći dovoljno dugo vremena. Ovo vrijeme je potrebno da se otkriju odgođeni efekti uzimanja supstance, koji se nisu pojavili odmah u pretkliničkim ispitivanjima i u prvoj fazi.klinički.
U prosjeku može proći do 10 godina između pojave određene aktivne tvari kao rezultat razvoja i puštanja gotovog lijeka pod trgovačkim imenom na tržište. Međutim, to nije sve: u narednih 10 godina, kompanija aktivno prikuplja podatke o djelotvornosti i sigurnosti od običnih potrošača svog proizvoda. Ovo vam omogućava da ga poboljšate i razvijete, ali u nekim slučajevima, prisustvo velikog broja nuspojava može primorati kompaniju da odbije da pusti lijek.
Cena
Cijena punog ciklusa istraživanja novog lijeka može biti u milionima i milijardama dolara. Stoga većinu inovativnih lijekova razvijaju veliki farmaceutski holdingi, čiji je promet izuzetno visok i omogućava im ulaganje u istraživanje i proizvodnju novih lijekova.
Manji farmaceutski proizvođači radije prodaju generičke lijekove koji su jednostavniji i jeftiniji za razvoj i istraživanje. Ovo su analozi originalnih lijekova koji sadrže isti aktivni sastojak. Prema zakonodavstvu većine zemalja, takvi lijekovi mogu biti podvrgnuti skraćenoj proceduri za kliničke i pretkliničke studije. To ih čini mnogo jeftinijim za proizvodnju.
Međutim, odmah nakon pretkliničkih studija, generik mora proći dodatne testove - testove bioekvivalencije. Ovakvi testovi su među onima koji se rade u završnoj fazi pretkliničkeispitivanja, kao iu svim fazama kliničkih. Većina generika koje proizvode veliki farmaceutski divovi imaju visoku bioekvivalenciju i mogu se zamijeniti originalnim lijekovima.
