Hem je porfirin, u čijem se središtu molekula nalaze ioni gvožđa Fe2+, koji su uključeni u strukturu pomoću dve kovalentne i dve koordinacione veze. Porfirini su sistem od četiri spojena pirola koji imaju metilenska jedinjenja (-CH=).
Molekul hema ima ravnu strukturu. Proces oksidacije pretvara hem u hematin, označen kao Fe3+.
Korišćenje dragulja
Heme je prostatska grupa ne samo hemoglobina i njegovih derivata, već i mioglobina, katalaze, peroksidaze, citokroma, enzima triptofan pirolaze, koji katalizuje oksidaciju troptofana u formilkinurenin. Tri su lidera u sadržaju geme:
- eritrociti, koji se sastoje od hemoglobina;
- mišićne ćelije koje imaju mioglobin;
- ćelije jetre sa citokromom P450.
U zavisnosti od funkcije ćelija menja se i vrsta proteina, kao i porfirin u hemu. Hemoglobin hem uključuje protoporfirin IX, a citokrom oksidaza sadrži formilporfirin.
Kako nastaje heme?
Proizvodnja proteina se javlja u svim tkivima tijela, ali najproduktivnija sinteza hema se odvija u dva organa:
- koštana srž proizvodi neproteinsku komponentu za proizvodnju hemoglobina;
- hepatociti proizvode sirovine za citokrom P450.
U mitohondrijskom matriksu, enzim aminolevulinat sintaza ovisan o piridoksalu je katalizator za formiranje 5-aminolevulinske kiseline (5-ALA). U ovoj fazi, glicin i sucinil-CoA, produkt Krebsovog ciklusa, uključeni su u sintezu hema. Heme inhibira ovu reakciju. Željezo, naprotiv, pokreće reakciju u retikulocitima uz pomoć veznog proteina. S nedostatkom piridoksal fosfata, aktivnost aminolevulinat sintaze se smanjuje. Kortikosteroidi, nesteroidni protuupalni lijekovi, barbiturati i sulfonamidi su stimulansi aminolevulinat sintaze. Reakcije su uzrokovane povećanjem potrošnje hema od strane citokroma P450 za proizvodnju ove supstance u jetri.
5-aminolevulinska kiselina, ili porfobilinogen sintaza, ulazi u citoplazmu iz mitohondrija. Ovaj citoplazmatski enzim sadrži, pored molekule porfobilinogena, još dva molekula 5-aminolevulinske kiseline. Tokom sinteze hema, reakcija je inhibirana hemom i jonima olova. Zato povećan nivo 5-aminolevulinske kiseline u urinu i krvi znači trovanje olovom.
Deaminacija četiri molekula porfibilinogena iz porfobilinogen deaminaze u hidroksimetilbilan se dešava u citoplazmi. Nadalje, molekula se može pretvoriti u upoporfirinogen I i dekarboksiliti u koproporfirinogen I. Uroporfirinogen III se dobija u procesu dehidracije hidroksimetilbilana pomoću enzima kosintaze ovogmolekuli.
Dekarboksilacija uroporfirinogena u koproporfirinogen III se nastavlja u citoplazmi za dalji povratak u mitohondrije ćelija. Istovremeno, koproporfirinogen III oksidaza dekarboksilira molekule protoporfirinogena IV (+ O2, -2CO2) daljom oksidacijom (-6H+) u protoporfirin V uz pomoć protoporfirin oksidaze. Ugrađivanje Fe2+ u posljednjoj fazi enzima ferokelataze u molekulu protoporfirina V dovršava sintezu hema. Gvožđe dolazi iz feritina.
Osobine sinteze hemoglobina
Proizvodnja hemoglobina je proizvodnja hema i globina:
- hem se odnosi na protetičku grupu koja posreduje u reverzibilnom vezivanju kiseonika za hemoglobin;
- globin je protein koji okružuje i štiti molekul hema.
U sintezi hema, enzim ferokelataza dodaje gvožđe u prsten strukture protoporfirina IX da bi proizveo hem, čiji su niski nivoi povezani sa anemijom. Nedostatak gvožđa, kao najčešći uzrok anemije, smanjuje proizvodnju hema i opet smanjuje nivo hemoglobina u krvi.
Mnogi lijekovi i toksini direktno blokiraju sintezu hema, sprječavajući enzime da učestvuju u njegovoj biosintezi. Inhibicija sinteze lijekova je uobičajena kod djece.
formiranje Globina
Dva različita globinska lanca (svaki sa svojim molekulom hema) se kombinuju da bi formirali hemoglobin. U prvoj nedelji embriogeneze, alfa lanac se kombinuje sa gama lancem. Nakon rođenja djeteta, spajanjese dešava sa beta lancem. To je kombinacija dva alfa lanca i dva druga koja čine kompletan molekul hemoglobina.
Kombinacija alfa i gama lanaca formira fetalni hemoglobin. Kombinacija dva alfa i dva beta lanca daje "odrasli" hemoglobin, koji prevladava u krvi 18-24 sedmice od rođenja.
Veza dva lanca formira dimer - strukturu koja ne prenosi efikasno kiseonik. Dva dimera formiraju tetramer, koji je funkcionalni oblik hemoglobina. Kompleks biofizičkih karakteristika kontroliše uzimanje kiseonika u plućima i njegovo oslobađanje u tkivima.
Genetski mehanizmi
Geni koji kodiraju alfa globinske lance nalaze se na hromozomu 16, a ne alfa lanci - na hromozomu 11. Shodno tome, nazivaju se "alfa globin lokus" i "beta globin lokus". Ekspresije dvije grupe gena su usko izbalansirane za normalnu funkciju eritrocita. Neravnoteža dovodi do razvoja talasemije.
Svaki hromozom 16 ima dva alfa globinska gena koja su identična. Pošto svaka ćelija ima dva hromozoma, četiri od ovih gena su normalno prisutna. Svaki proizvodi jednu četvrtinu globinskih alfa lanaca potrebnih za sintezu hemoglobina.
Geni beta-globinskog lokusa lokusa locirani su sekvencijalno, počevši od mjesta aktivnog tokom embrionalnog razvoja. Redoslijed je sljedeći: epsilon gama, delta i beta. Postoje dvije kopije gama genasvaki hromozom 11, a ostali su prisutni u pojedinačnim kopijama. Svaka ćelija ima dva gena beta globina, koji izražavaju količinu proteina koja tačno odgovara svakom od četiri alfa globinska gena.
transformacije hemoglobina
Mehanizam balansiranja na genetskom nivou još uvijek nije poznat medicini. Značajna količina fetalnog hemoglobina se pohranjuje u tijelu djeteta 7 - 8 mjeseci nakon rođenja. Većina ljudi ima samo tragove fetalnog hemoglobina nakon djetinjstva, ako ih ima.
Kombinacija dva alfa i beta gena proizvodi normalan hemoglobin A odraslih. Delta gen, koji se nalazi između gama i beta na hromozomu 11, proizvodi malu količinu delta globina kod djece i odraslih - hemoglobin A2, koji je manji od 3% vjeverica.
ALK odnos
Na brzinu formiranja hema utiče stvaranje aminolevulinske kiseline ili ALA. Sintaza koja pokreće ovaj proces regulirana je na dva načina:
- alosterično uz pomoć efektorskih enzima koji se proizvode tokom same reakcije;
- na genetskom nivou proizvodnje enzima.
Sinteza hema i hemoglobina inhibira proizvodnju aminolivulinat sintaze, formirajući negativnu povratnu spregu. Steroidni hormoni, nesteroidni antiinflamatorni lekovi, antibiotici sulfonamidi stimulišu proizvodnju sintaze. U pozadini uzimanja lijekova, povećava se unos hema u sistem citokroma P450, koji je važan za proizvodnju ovih jedinjenja u jetri.
Faktori proizvodnje hema
Uključenoregulaciju sinteze hema kroz nivo ALA sintaze reflektuju i drugi faktori. Glukoza usporava proces aktivnosti ALA sintaze. Količina gvožđa u ćeliji utiče na sintezu na nivou translacije.
MRNA ima ukosnicu na mjestu početka prijevoda - element osjetljiv na željezo. Smanjenje nivoa sinteze gvožđa zaustavlja se, na visokom nivou, protein stupa u interakciju sa kompleksom gvožđa, cisteina i anorganskog sumpora, čime se postiže balans između proizvodnje hema i ALA.
Poremećaji sinteze
Kršenje u procesu biohemijske sinteze hema izražava se u nedostatku jednog od enzima. Rezultat je razvoj porfirije. Nasljedni oblik bolesti povezan je s genetskim poremećajima, dok se stečeni oblik razvija pod utjecajem toksičnih lijekova i soli teških metala.
Nedostaci enzima se manifestuju u jetri ili eritrocitima, što utiče na definiciju grupe porfirije - hepatične ili eritropoetske. Bolest se može javiti u akutnim ili hroničnim oblicima.
Poremećaji u sintezi hema povezani su sa akumulacijom međuproizvoda - porfirinogena, koji se oksidiraju. Mjesto nakupljanja ovisi o lokalizaciji - u eritrocitima ili hepatocitima. Nivo akumulacije proizvoda koristi se za dijagnozu porfirije.
Otrovni porfirinogeni mogu uzrokovati:
- neuropsihijatrijski poremećaji;
- lezije kože zbog fotosenzitivnosti;
- poremećaj retikuloendotelnog sistema jetre.
Mokraća postaje ljubičasta sa viškom porfirinasjena. Višak aminolevulinat sintaze pod uticajem lekova ili proizvodnje steroidnih hormona tokom adolescencije može izazvati pogoršanje bolesti.
vrsta porfirije
Akutna intermitentna porfirija povezana je sa defektom gena koji kodira deaminazu i dovodi do akumulacije 5-ALA i porfobilinogena. Simptomi su tamna mokraća, pareza respiratornih mišića, zatajenje srca. Pacijent se žali na bolove u trbuhu, zatvor, povraćanje. Bolest može biti uzrokovana uzimanjem analgetika i antibiotika.
Kongenitalna eritropoetska porfirija povezana je sa niskom aktivnošću uroporfirinogen-III-kosintaze i visokim nivoom uroporfirinogen-I-sintaze. Simptomi su fotosenzibilnost, koja se manifestuje pukotinama na koži, modricama.
Nasljedna koproporfirija povezana je s nedostatkom koproporfirinogen oksidaze, koja je uključena u konverziju koproporfirinogena III. Kao rezultat toga, enzim se oksidira na svjetlu u koproporfirin. Pacijenti pate od zatajenja srca i fotosenzitivnosti.
Mozaična porfirija je poremećaj kod kojeg postoji djelomična blokada enzimske konverzije protoporfirinogena u hem. Znaci su fluorescencija urina i osjetljivost na svjetlost.
Tardor kožna porfirija javlja se sa oštećenjem jetre na pozadini alkoholizma i viška gvožđa. Visoke koncentracije uroporfirina tipa I i III se izlučuju u urinu, dajući mu ružičastu boju i izazivajući fluorescenciju.
Eritropoetsku protoporfiriju izaziva nizakaktivnost enzima ferohelataze u mitohondrijima, izvor željeza za sintezu hema. Simptomi su akutna urtikarija pod uticajem ultraljubičastog zračenja. Visoki nivoi protoporfirina IX pojavljuju se u eritrocitima, krvi i fecesu. Nezrela crvena krvna zrnca i koža često fluoresciraju crvenim svjetlom.
